LA FUNDACIÓN DIÓGENES Y LA INVESTIGACIÓN

La Fundación Diógenes para la investigación de la Esclerosis Lateral Amiotrófica se dedica, fundamentalmente a promover la investigación científica. Fue fundada en Abril del 2000 por D. José Luis Pérez Torregrosa, afectado de ELA y fallecido en Septiembre del 2001.

Gracias a José Luis se consiguió la firma de un Convenio de Colaboración entre El Excmo. Ayto. de Elche, la Universidad Miguel Hernández, también de Elche y la Fundación Diógenes. En dicho Convenio las partes se comprometieron al desarrollo de un proyecto de investigación sobre ELA, y como consecuencia subvencionar la CATEDRA ELA, ubicada en el Instituto de Neurociencias del Consejo Superior de Investigaciones Científicas de la Universidad Miguel Hernandez.

El grupo de investigación de la Cátedra ELA está hoy formado por los siguientes investigadores:

- Dra. Carmen Viso: Investigadora responsable del proyecto
- Dr. Salvador Mártinez: Coordinador de la CATEDRA
- Dr. Jonatan Jon: Investigador
- Dr. Phil Crossley: Investigador
- D. Diego Pastor: Investigador

En la línea de investigación abierta se pretendió inicialmente estudiar la histopatología y la fisiopatología de la degeneración neuronal que se produce en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Para ello se consiguió en el laboratorio un modelo animal, llamado mdf, de «muscle deficient mouse». Sobre este modelo se están desarrollando las manipulaciones experimentales encaminadas a conocer las causas de la degeneración de motoneuronas, así como a experimentar posibles terapias.

Una vez realizada la caracterización morfológica e histopatológica de las motoneuronas que degeneran en estos animales modelo, se comenzó a desarrollar experimentos en busca de una posible terapia para tratar la enfermedad. Buscábamos una terapia encaminada a recuperar la función motora perdida, o al menos detener la progresión de su deterioro, por lo que la terapia celular nos pareció la vía mas interesante a explorar.

La investigación realizada durante los 7 años de desarrollo del proyecto ha permitido obtener importantes descubrimientos científicos que además de ser publicados en diferentes revistas internacionales, han servido de argumento experimental para proponer y desarrollar un ensayo clínico, que describiremos mas abajo.

Introducción general sobre la ELA:

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), es una enfermedad neurodegenerativa que ataca selectivamente a las motoneuronas, es decir a las neuronas que controlan los movimientos de los músculos voluntarios (situadas en la corteza cerebral frontal y en la médula espinal), cuyo curso lleva a la parálisis progresiva de estos músculos en un periodo de tiempo relativamente corto. La ELA supone un elevado coste social y su incidencia similar a la esclerosis múltiple. En España se calcula que cada día se diagnostican 2-3 nuevos casos, siendo 900 los casos diagnosticados por año. A pesar de que la ELA fue descrita hace casi 150 años (Aran, 1850), actualmente siguen desconociéndose los factores que inician la degeneración de las motoneuronas. Aunque se ha visto que en las células que degeneran confluyen varios mecanismos alterados, como son: alteración del esqueleto proteínico de la neurona, un aumento de radicales libres, una pérdida de resistencia a factores nocivos para la célula como es la sobreactivación de estas neuronas, así como alteraciones de estructuras intracelulares (la mitocondria y el aparato de Golgi); pero en definitiva todavía no se conoce la causa en la mayoría de los casos de ELA. Sólo en pocos casos de ELA familiar (menos del 10% del total de casos de ELA) se ha podido descubrir una mutación en un gen conocido como el gen SOD (superóxido dismutasa); aunque cada día se encuentran genes nuevos implicados en estas formas familiares de ELA.

Puesto que son muchos los factores causales posiblemente implicados en la degeneración de la motoneurona, también han sido varios los tratamientos experimentales. Las diferentes estrategias terapéuticas para combatir la ELA se pueden englobar en terapias génicas (cuyo desarrollo es muy escaso y casi exclusivamente experimental), farmacológicas y celulares.

Estrategias génicas

Estas estrategias génicas permiten expresar genes en sitios donde éstos normalmente no se expresan o inhibir o activar la expresión de un determinado gen ya existente. Para ello se utilizan unos vectores, llamados vectores de expresión que transportan el constructor que lleva el gen a expresar.

En cuanto a enfermedades neurodegenerativas de la motoneurona, se ha investigado la expresión de neuroprotectores con la ayuda de vectores de expresión. En algunos casos, los vectores de expresión, adenovirus, son inyectados a nivel intramuscular, éstos se transportan retrogradamente hacia las motoneuronas localizadas en la médula espinal. Los vectores de expresión, una vez en la médula expresan los neuroprotectores. Como neuroprotectores se ha estudiado también el GDNF. Estudios experimentales con el modelo animal de la ELA familiar (ratones transgénicos SOD1) ha mostrado la expresión del GDNF en las motoneuronas del asta ventral de la médula. Esta expresión va asociada a una disminución de la muerte de las motoneuronas y una preservación de los axones que inervan el músculo, y en consecuencia una disminución de la atrofia muscular (Li-Jun et al., 2002).

Haciendo uso de la misma estrategia de expresión génica que permite expresar genes exógenos en la motoneurona y estudiar posteriormente la muerte y/o supervivencia de las neuronas se ha estudiado un aumento en la expresión de HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) en el sistema nervioso en el modelo animal de la ELA familiar. Los autores de este trabajo (Sun W et al., 2002) demuestran que la sobre-expresión retarda la aparición de la sintomatología y alarga la esperanza de vida de estos ratones.

 

Estrategias farmacológicas

Dentro de las terapias farmacológicas señalar el uso del riluzole. El riluzole, que se encuentra en el mercado como el tratamiento de la ELA desde los años noventa, es un inhibidor de glutamato (neurotransmisor de las neuronas). Hoy en día es el único fármaco que ha demostrado un efecto beneficioso para la progresión del deterioro motor.

Se han ensayado diferentes sustancias en busca de beneficios potenciales en ALS. Entre ellos señalar:
- Celecoxib (Celebrex®), un inhibidor de COX-2, que puede interferir con el glutamato.
- Minociclina (Minocin®), un antibiótico que parece combatir la muerte celular.
- Agentes antivirales.
- Tamoxifen (Nolvadex®), un fármaco para el cáncer de seno que puede ayudar a proteger las mitocondrias.
- IGF1, un factor neurotrófico (nutrimento nervioso).
- Medicamentos para restringir el estrés oxidante y los radicales libres, tales como creatina y coenzima Q10. Respecto al papel del estrés oxidante de los radicales libres, algunos autores apoyan el uso de antioxidantes en la prevención de enfermedades neurodegenerativas. El interés se ha centrado en antioxidantes como el carotenos, un potente antioxidante presente en el tomate y sus derivados, flavonoides y vitaminas.
- Neurodex®, para reducir las expresiones emocionales indeseables, tales como risa y llanto.

Hoy en día se están ensayando otras sustancias en diferentes ensayos clínicos regulados, de los que se esta a la espera de la publicación de los resultados. Los organismos internacionales registran 111 ensayos activos hoy en día en busca de terapias para la ELA.

Además de los fármacos que posiblemente puedan detener la degeneración de neuronas motoras en la ALS, hay que tratar los síntomas que se manifiestan durante el curso de la enfermedad. Estos incluyen fármacos para aliviar calambres y sacudimientos musculares, ayudar en el manejo de saliva, reducir la ansiedad y depresión, tratar el estreñimiento, ayudar a resolver problemas de sueño y calmar el dolor relacionado con la inmovilidad prolongada y las dislocaciones de articulaciones.

Los tratamientos no farmacéuticos, tales como terapia física y ocupacional, terapia respiratoria y ventilación inducida, apoyo alimenticio y emocional, desempeñan también un papel decisivo. Tenemos que resaltar el papel fundamental que puede jugar la actividad. La actividad muscular es el mejor factor que favorece la funcionalidad y supervivencia de las motoneuronas.

Estrategias celulares: terapia celular

Muchas esperanzas para detener el avance de la degeneración celular asociada a la ELA están puestas en las células madre. Las células madres son células indiferenciadas que pueden programarse para generar diferentes tipos de células específicas que necesita el tejido u órgano en el que se encuentran. Las fuentes de obtención de células madre son diversas: se pueden obtener a partir de embriones, aunque actualmente todavía existen ciertos problemas técnicos, derivados de su uso porque producen tumores embrionarios, y éticos en su obtención. También se pueden obtener células madre de características sanguíneas a partir del cordón umbilical. En el adulto también existen órganos ricos en células madre, como es la médula ósea y el tejido graso. En el cerebro parece que hay células madre en la pared de los ventrículos y el bulbo olfatorio (aunque su posible papel en regeneración neural en humanos esta por demostrar). Diferentes estudios han mostrado que a partir de estas células madre (incluso de orígenes no neurales) se pueden obtener diferentes tipos de células del sistema nervioso, como los astrocitos, los oligodendrocitos y las neuronas. Razón por la cual el interés de utilizar las células madre en diferentes patologías neurodegenerativas como puede ser el alzheimer, parkinson, esclerosis múltiple o la ELA.

Existen evidencias que las células de la médula ósea trasplantadas en el cerebro (Eglitis and Mezey, 1997; Bonilla et al., 2001) y/o en la médula espinal (Corti el al., 2002) pueden generar células que expresan antígenos neurales y de microglía en el ratón adulto. Ahora bien su eficacia restauradora de neuronas perdidas es muy escasa, incluso en los ratones modelo de enfermedad estudiados.

Hoy en día la búsqueda de beneficios terapéuticos con el uso de células en la ELA es un campo de investigación muy activo. Esta actividad investigadora es tan elevada como que en 2008 se han publicado casi 100 artículos de investigación sobre el tema (333 en los últimos 5 años), estando mayoritariamente en estadios experimentales.

Los estudios realizados por el grupo de investigación de la Cátedra ELA ha demostrado que una población de células de la médula ósea, llamadas células madre hamatopoyéticas (hSC), transplantadas en la médula de ratones modelo de la ELA (ratones mdf) producen un efecto beneficioso (neurotrófico) sobre las motoneuronas de la médula espinal, evitando que mueran, y con ello se obtiene una mejora en la actividad motora de estos animales. Este efecto neurotrófico se debe fundamentalmente a una molécula llamada GDNF (Estudio publicado: Neuroprotective effect of adult hematopoietic stem cells in a mouse model of motoneuron degeneration.Cabanes C, Bonilla S, Tabares L, Martínez S. Neurobiol Dis. 2007 May;26(2):408-18. 2007).

Como consecuencia de estos resultados experimentales la Fundación Diógenes ha co-patrocinado un ensayo clínico basado en el trasplante autólogo de células madre de médula ósea en la médula espinal de enfermos de ELA; en fase I/II y que esta desarrollandose en la actualidad (ENSAYO CLÍNICO EN FASE I/II DE UTILIZACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE DE MÉDULA ÓSEA AUTÓLOGAS EN PACIENTES CON ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA. Código del ensayo clínico: CMN/ELA. EudraCT number: 2006-003096-12). Número de identificación en el ClinicalTrials.gov: NCT00855400. Este ensayo tiene como finalidad, primero demostrar que es posible implantar células en la médula espinal sin producir daños importantes; y después ver si al igual que ocurría en el modelo animal, las células actúan como Caballos de Troya aportando factores beneficiosos para las motoneuronas, que les permita sobrevivir y funcionar durante un periodo mas largo de tiempo. A finales del 2009 se obtendrán los resultados finales de este ensayo clínico.

Otras líneas de investigación de la Cátedra ELA van encaminadas a usar células embrionarias reprogramadas para intentar regenerar las motonueronas y el uso de inyecciones de células en los músculos para obtener beneficios neurotróficos. Ambas líneas están en fase experimental todavía.